BioMarin寻求血友病基因疗法的批准，但耐久性问题仍然存在丨医麦猛爆料

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2019年5月29日/医麦客 eMedClub/--5月28日，BioMarin Pharmaceutical宣布，其针对严重A型血友病成人患者的基因疗法valoctocogene roxaparvovec(以下简称: valrox)达到了美国和欧洲预先规定的监管审查临床标准。

该公司表示，截至2019年5月28日，在III期GENEr8-1研究的20名患者中，有8名患者在23至26周达到了40 IU/dL或更高的FVIII水平。该公司将与美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药物管理局(EMA)会面，以审查III期数据和提交的其他内容，并打算在2019年第3季度公布其计划的营销申请的时间安排。此外，该公司还公布了valrox的开放标签I/II期研究结果的更新。

III期GENEr8-1研究

在以6e13 vg/kg剂量给药的队列中，16名研究参与者中的7名达到或超过预先指定的40 IU/dL的FVIII水平(显色底物(CS)测定)。在4月30日截止日期之后，另外一名参与者符合该标准，使总数达到8名参与者。

对于在4月30日截止时间达到给药后第26周的16名患者，估计中位年出血率(ABR)为0，平均ABR为1.5，意味着与所有患者均接受护理预防标准的基线水平相比，减少了85%。 此外，在5至26周内，年化FVIII使用中位数减少了84％，平均FVIII使用率减少了94％。在23至26周内，使用CS法检测的平均FVIII水平为36(SD = 28) IU/dL，中位数为33 IU/dL。

“达到这个预先指定的临床终点是一个重要的里程碑，它使我们更接近美国和欧洲对valrox治疗成人严重A型血友病的潜在监管提交，”BioMarin全球研发总裁Hank Fuchs博士说。“我们与FDA和EMA的讨论强调了血友病社区未得到满足的高水平需求，期待继续就提交的材料进行富有成效的对话。”

I/II期研究

- 需要FVIII输注的平均年化出血率(ABR)大幅降低超过92%，在观察期间持续(高剂量3年，低剂量2年)；

- FVIII变化率继续依赖于表达水平，在第3年有所减缓并且似乎正在接近稳定。

“这些数据证实，valrox有可能通过持续减少出血和FVIII的使用，对严重A型血友病患者的生活产生深远的影响，”BioMarin全球研发总裁Hank Fuchs博士说。

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年化出血率(ABR)、FVIII输注需要减少

在6e13 vg/kg队列(N=6)中，数据显示需要输注FVIII的出血显著且持续减少。在进入研究前一年，平均ABR为16.5，中位数为16.3。三年后，平均ABR为0.7，中位数为0。这意味着平均ABR在三年内降低了96%，在观察到的三年内持续没有目标关节出血。在第一年、第二年和第三年，分别有71%、86%和86%的研究参与者没有发生需要输注FVIII的出血，而在进入研究的前一年，仅有14%的参与者没有需要输注FVIII的出血。在三年内，FVIII的平均使用率降低了96%。在第一、二、三年内，FVIII的平均使用率分别下降了98%、94%和96%。

*第7例患者在接受bmn270治疗前按需接受因子VIII，未纳入分析。

**注射后数据以第4周后数据为基础

***从医疗记录中获得。

**** 6名参与者中有5名在第4周后没有发生需要注入因子VIII的出血，6名参与者中有4名在第4周后不需要注入因子VIII。

在4e13 vg/kg队列(N=6)中，数据显示需要输注FVIII的出血显著且持续减少。在入组前一年，平均ABR为12.2，中位数为8。两年后，平均ABR为1.2，中位数为0。这意味着平均ABR降低了92%。在研究的第一年和第二年，83%和67%的参与者没有需要输注FVIII的出血，而在进入研究的前一年，有17%的参与者需要输注因子VIII。两年内，FVIII的平均使用量下降了97%。在第一年和第二年，FVIII的平均使用量分别下降了71%和86%。

*注射后数据以第4周后数据为基础。

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FVIII活性水平第三年趋于平缓

对于6e13 vg/kg队列，三年的平均FVIII活性水平支持出血率的降低，并显示显色底物法(CS法)和一期法(One stage assay, OS法)测定的下降率趋于平缓。在第一、二、三年末，6e13 vg/kg组的平均FVIII活性水平分别为64.3、36.4和32.7 IU/dL(CS法)；103.8、59.0、52.3 IU/dL(OS法)。中位FVIII活性水平分别为60.3、26.2、19.9 IU/dL(CS法)；88.6、45.7、29.8 IU/dL(OS法)。

在接受注射后的第二和第三年内，6e13 vg/kg剂量的FVIII水平以每年5.72 IU/dL的速度下降，这是基于从第53周到第156周所有VIII因子数据线性回归的斜率得出的。

*所有患者在基线时都有严重的A型血友病，定义为小于或等于1 IU/dL的FVIII活性水平。

** 104周前+/- 2周和104周后+/- 4周为观察窗期；32周时，1例患者没有评估FVIII活性水平。

对于4e13 vg/kg队列，两年以上的平均FVIII活性水平支持了出血率的降低，同时也显示了FVIII活性下降率趋于平缓。在第一、二年末，4e13 vg/kg队列的平均FVIII活性水平分别为21.0和14.7 IU/dL(CS法)；31.4、23.2 IU/dL(OS法)。中位FVIII活性水平分别为22.9和13.1 IU/dL(CS法)；31.7、23.5 IU/dL(OS法)。

在接受注射后的第二年，4e13 vg/kg剂量的FVIII水平以每年1.56 IU/dL的速度下降，这是基于从第53周到第104周所有FVIII数据线性回归的斜率得出的。

*所有患者在基线时都有严重的A型血友病，定义为小于或等于1 IU/dL的FVIII活性水平。

** 104周前+/- 2周为观察窗期；32周时，1例患者没有评估FVIII活性水平。

接近批准，但仍存在担忧

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担忧一：耐久性

耐久性也是人们对此基因疗法的最大担忧。

更新结果显示，I/II期研究中的FVIII水平的平均值和中位数在第二年末分别为36.4和26.2 IU/dl(显色底物(CS)测定法)，到第三年末为32.7和19.9 IU/dl。

尽管如此，该公司表示，现有的3年数据表明，FVIII表达的损失取决于表达水平，并且随着时间和表达水平的下降，下降的速度似乎更慢。以目前的下降速度，根据表达水平和时间的统计模型来推断止血效果，似乎FVIII的活性水平正在接近平稳，并预计FVIII的表达将持续较长时间。

Hank Fuchs博士说，“我们现在已经观察到因子表达的维持是表达水平和时间的函数。因此，在一次性注射valrox的三年后，我们预计正接近表达的平稳期。更保守的统计模型预计，在基因转移后，出血控制将至少维持8年。这对血友病社区来说是个好消息。”

BioMarin计划在今年晚些时候的国际血栓和止血大会(ISTH)上提交完整的更新结果。

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担忧二：商业化

虽然基于这些数据可能会得到加速批准，但它们似乎没有达到医生的理想基因治疗水平，即让所有患者都进入正常的FVIII表达范围，并且患者之间差异很小、很少有患者没有反应。III期研究中，高于预期的患者比例对FVIII水平超过5 IU/dL的治疗没有反应，以及其中一个中位数表达水平(33 IU/dL)低于I/II期数据。

价值200万美元？

BioMarin首席执行官Jean-Jacques Bienaime表示，基于目前护理标准治疗五年的成本，BioMarin基因治疗的价值可能达到200万美元。他说，使用替代血液凝固蛋白的治疗费用每年约为40万美元。

仅北美就有1.8万名A型血友病患者，假设valrox的售价为200万美元，那么每500名患者接受治疗就能带来10亿美元的收入。

上周，瑞士制药商诺华定价其一次性脊髓性肌萎缩症基因疗法 - Zolgensma (onasemnogene abeparvoveci-xioi) - 价格为212.5万美元，5年内分期付款，这一价格使得它成为世界上最昂贵的药物。Bienaime指出，该价格基于其竞争对手Biogen的Spinraza的五年成本。然而，它是一次性治疗的事实意味着总成本仍将低于现有治疗的成本。临床和经济评论研究所(ICER)也认为这种疗法具有成本效益。

A型血友病基因疗法领地竞争激烈

A型血友病基因疗法领地竞争激烈。下一个最先进的项目是SPK-8011，由罗氏收购目标Spark Therapeutics开发，正在为其III期试验进行为期6个月的run-in研究。预计该公司将于2019年中期提供I/II期研究的进一步更新，也许是在ISTH会议上，其中涉及预防性类固醇治疗。人们希望，通过预先使用类固醇，而不是根据需要，可以解决对该项目免疫原性问题的担忧。除免疫原性问题外，SPK-8011尚未将FVIII水平恢复到正常范围内。

也许更令Biomarin担忧的是Sangamo/辉瑞的合作资产SB-525，最近取得了有希望的结果，尽管只涉及2名患者。输注后第6周，2名最高剂量组的患者FVIII达到正常值的140％和94％(OS法)，93％和65％(CS法)。

然而，目前，valrox的主要竞争对手是罗氏的皮下注射药物Hemlibra(每月给药一次，自2017年推出以来一直风靡市场)。Biomarin将需要其项目超越目前的预期，因为任何机会都会让罗氏摆脱困境。

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参考出处：

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/biomarin-provides-3-years-of-clinical-data-from-ongoing-phase-12-study-of-valoctocogene-roxaparvovec-gene-therapy-for-severe-hemophilia-a-300857187.html

2.https://investors.biomarin.com/2019-05-28-BioMarin-Announces-that-Phase-3-Cohort-of-Valoctocogene-Roxaparvovec-Gene-Therapy-Study-in-Severe-Hemophilia-A-Met-Pre-Specified-Criteria-for-Regulatory-Submissions-in-the-U-S-and-Europe

3.https://www.channelnewsasia.com/news/world/biomarin-says-data-shows-hemophilia-gene-therapy-effects-could-wane-11574496

4.https://medcitynews.com/2019/05/biomarin-to-take-phase-iii-hemophilia-gene-therapy-data-to-regulators-announce-filing-timeline-later-this-year/?rf=1

5.https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/biomarin-hopes-long-term-valrox-data-can-stem-bleeding

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